Нижний Новгород
Обозный переулок, дом 2
423-04-03
437-04-90

Ботулотоксин

Что такое ботулинотерапия?

Ботулинотерапия — область клинической медицины, изучающая теоретические вопросы и механизмы действия препаратов ботулинического токсина, а также разрабатывающая методики лечения ботулотоксином различных заболеваний, проявляющихся мышечным спазмом, болью и вегетативной дисфункцией. Ботулинотерапия развивается в мире в течение 30 лет, в России — в течение 15 лет. Высочайшая эффективность и максимальная безопасность ботулинотерапии подтверждены всеми правилами доказательной медицины.

История ботулинотерапии

«Загадочная молекула века» — такой эпитет ботулинический токсин заслужил от мирового неврологического сообщества в 2000 году — ровно за тысячелетнюю историю с начала борьбы с ним, а в последние годы — в связи с эффективным его применением для лечения больных с самыми разными заболеваниями.
Clostridium botulinum — анаэробная бактерия, продуцирующая теплоустойчивые споры, которые, прорастая, вырабатывают токсин, называемый ботулиническим токсином. Ботулизм — тяжелое инфекционное заболевание, проявляющееся периферическими параличами мышц и вегетативными расстройствами вследствие нарушения периферической холинергической медиации, вызываемого ботулиническим нейротоксином. Название «ботулизм» или «колбасное отравление» произошло от латинского слова botulus, что обозначает «черная (кровяная) колбаса». В настоящее время известны 8 серологических подтипов ботулинического токсина: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Ботулизм у человека могут вызывают серотипы A, B, E, F, G, но самым сильно-действующим является тип А. Как в своей природной форме, так и в виде лекарственных форм, ботулинический токсин представляет собой смесь различных белков. Основные составные их части — нейротоксин (биологически активный компонент ботулотоксина) и нетоксичные протеины, стабилизирующие молекулу нейротоксина Аминокислотный состав нейротоксина типа А расшифрован, в легкой цепи содержится 448 аминокислот, в тяжелой — 848. Другие серотипы ботулотоксина (от B до G) отличаются количеством и последовательностью аминокислот, главным образом, в легкой цепи.
Принципиальный механизм действия всех типов ботулинических токсинов заключается в пресинаптической блокаде транспортных белков, обеспечивающих транспорт везикул ацетилхолина через кальциевые каналы нервной терминали периферического холинергического синапса с последующим выбросом ацетилхолина в синаптическую щель. Ацетилхолин является медиатором в синапсах парасимпатической нервной системы, некоторых синапсах ЦНС, в соматических двигательных и преганглионарных симпатических нервных окончаниях. Холинорецепторы находятся в скелетных и гладких мышцах, внутренних органах, симпатических и парасимпатических ганглиях. Особым видом холинорецепторов являются Н-холинорецепторы афферентных окончаний, расположенных в вегетативных ганглиях, где они, по существу, являются рецепторами сенсорного волокна.
При внутримышечной инъекции ботулотоксина развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование a—мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование g-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Клинически это проявляется в выраженном расслаблении инъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них. При внутрикожной инъекции развивается блокада постганглионарных симпатических нервов на 6—8 месяцев и прекращается потоотделение. При локальном введении в терапевтических дозах ботулотоксин не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает существенных системных эффектов. По-видимому, имеется минимальный пресинаптический захват и обратный аксональный транспорт из места его введения, что может служить основой для проявления дистантных эффектов препарата. Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков ботулотоксином является необратимым и занимает в среднем 30–60 минут, поэтому специфический ботулинический антитоксин эффективен лишь в течение часа после поступления токсина к органам—мишеням. Несмотря на то, что клеточные эффекты развиваются очень быстро и необратимо, клиническое миорелаксирующее действие препарата после проведенной инъекции начинает проявляться через несколько дней: в мелких мышцах лица, гортани, кисти — через 2–7 дней, в крупных мышцах шеи, конечностей и туловища — через 7–14 дней, в коже и экзокринных железах — через 1–5 дней. Однако имеются наблюдения как мгновенного наступления эффекта, так и отсроченного на 3—4 недели. Через 1–2 месяца после инъекции начинается процесс отрастания новых нервных терминалей от аксонов, где прежде был блокирован транспорт ацетилхолина, с образованием новых функционально активных нервно-мышечных синапсов (так называемый спрутинг), что приводит в конечном итоге к восстановлению мышечных сокращений через 3–6 месяцев после инъекции, но иногда длительность эффекта сохраняется до 1 года и более.
Гистологическими исследованиями доказано, что даже после 30 повторных инъекций в одну и ту же мышцу (при лечении, например, фокальных дистоний) не возникает необратимой денервации и атрофий. Ботулотоксин типа А (БТА) блокирует SNAP-25, самый активный транспортный белок. Вся периферическая синаптическая передача в организме осуществляется с участием транспортных белков, поэтому ботулотоксин способен оказывать воздействие везде, где работают транспортные белки — в мышечной ткани, в экзокринных железах, в болевых рецепторах.

Ботулотоксин в неврологической практике

Ботулинотерапия двигательных нарушений

Ботулинотерапия двигательных расстройств представляет сегодня отдельный, хорошо изученный раздел неврологии. Научным и клиническим аспектам ботулотоксина посвящено множество исследований и фундаментальных монографий, в том числе в России. Не будет преувеличением сказать, что именно начало применения ботулотоксина дало всплеск интереса к изучению патофизиологии фокальных дистоний и других дискинезий.

Фокальные дистонии

Термин «дистония» используется для описания неврологического синдрома, характеризующегося продолжительными мышечными сокращениями, часто приводящими к повторяющимся деформирующим движениям и устойчивым патологическим позам в вовлеченных областях тела. История изучения клиники, морфологии, этиологии и патофизиологии дистонии насчитывает более ста лет, с того момента, когда в 1887 г. H. Wood в учебнике по нервным болезням описал лицевую и оро-мандибулярную дистонию. С1983 г. для лечения дистонии стали использовать высокие дозы холинолитиков, в 1985 г. А. Scott впервые применил локальные инъекции ботулотоксина для лечения блефароспазма. В 1989 г. Ozelius локализовал ген аутосомно-доминантной дистонии на хромосоме 9q32—34.
Наиболее распространенными формами фокальных дистоний являются краниальная дистония (КД), включающая синдромы блефароспазма, оро-мандибулярной дистонии, ларингеальной и фарингеальной дистонии, цервикальная дистония (ЦД), писчий спазм (ПС) и другие «профессиональные» дистонии (у машинисток, телеграфистов, музыкантов и др.). Редкой формой является фокальная дистония стопы.
Фокальные дистонии поражают лиц трудоспособного возраста, высока степень социальной дезадаптации и инвалидизации больных вследствие формирования у них выраженного функционального дефекта (функциональной «слепоты» при блефароспазме, нарушения речи, жевания и глотания — при оро—мандибулярной и фарингеальной дистонии, голосообразования — при ларингеальной дистонии, удержания головы в прямом положении — при цервикальной дистонии, нарушения письма — при писчем спазме и т.д.). Подавляющее большинство больных как с идиопатической, так и с симптоматической дистонией нуждаются в терапии, являющейся неспецифической и воздействующей на симптомы, а не на причины заболевания, которые до сих пор остаются нераскрытыми.
Неспецифическая терапия может быть подразделена на три типа:
1. системная и местная фармакотерапия;
2. хирургические вмешательства;
3. физические методы и методы поведенческой модификации, обратная связь и другие виды афферентных и релаксационных воздействий.
Для лечения дистонии применялись различные группы препаратов, воздействующих на обмен дофамина, катехоламинов, ацетилхолина, серотонина, ГАМК и других биологически активных веществ. Практика показывает, что их средняя терапевтическая эффективность не превышает 20—30%, и их влияние носит, как правило, временный характер. Наилучшие результаты в отдельных случаях достигнуты при применении холинолитиков (тригексифенидил), а также сочетания препаратов ГАМК-ергического действия клоназепама и баклофена. Значительно меньшую роль в лечении дистонии играют нейролептики, агонисты дофамина и другие препараты, особенно в сравнении с терапией ботулотоксином.
Хирургические методы лечения включают стереотаксические операции (стимуляцию глубоких структур мозга) – высокоэффективный метод лечения генерализованной мышечной дистонии и других расстройств движений, а также периферические операции (цервикальную радикотомию, декомпрессию добавочного нерва, селективную денервацию и ризотомию, миоэктомию). Однако лечебный эффект этих периферических воздействий часто носит временный характер, к тому же сопряжен с высоким риском функциональных нарушений. Обычно хирургическое лечение применяется в случаях стойкой терапевтической резистентности к системной и локальной фармакотерапии. К методам локальной денервационной фармакотерапии относятся внутримышечное введение препаратов ботулинического токсина, спирт-новокаиновой смеси и фенола. Инъекции фенола имеют побочные эффекты в виде стойких дизестезий, поэтому не получили широкого распространения, несмотря на низкую стоимость. Спиртовые блокады болезненны, и их эффект кратковременен.
Наиболее распространенным в мире способом лечения фокальных дистоний являются повторные локальные инъекции токсина ботулизма. Предпочтительнее, чтобы лечение фокальных дистоний ботулотоксином проводил врач-невролог, специализирующийся и имеющий опыт и интерес в области двигательных расстройств, поэтому следует приветствовать организацию амбулаторных клинических центров двигательных расстройств и ботулинотерапии, каковым в России неформально, но по сути является Клиника нервных болезней им. А. Я. Кожевникова ММА имени И. М. Сеченова. Дозировки препаратов БТА и единицы активности препаратов БТА индивидуальны, но в клинической практике наиболее оптимальным является соотношение Диспорт: Ботокс, Лантокс, Ксеомин = 3 ЕД : 1 ЕД. Инъекции повторяются 2–3 раза в год, однако нередки случаи, когда повторные инъекции индуцируют ремиссию в течении заболевания и последующие инъекции могут производиться по мере необходимости (иногда 1 раз в 2—3 года). Настоящая статья не является методическим руководством по применению ботулотоксина, поэтому мы не приводим в данной публикации всех деталей процедуры, которые изучаются на специальных тренингах для врачей-неврологов. Но для примера — дозировки и точки инъекций раствора препарата Диспорт при лечении блефароспазма и цервикальной дистонии.
Начальной рекомендуемой дозой при лечении цервикальной дистонии является 500 ЕД Диспорта. Препарат разводится в 1 или 2,5 мл р-ра хлорида натрия. Инъекции проводятся внутримышечно. Общая доза разделяется соответственно в зависимости от состояния пораженных мышц и типа кривошеи.
Гемифациальный спазм (ГФС) — периферический миоклонический гиперкинез, проявляющийся кратковременными непроизвольными сокращениями мышц одной половины лица, иннервируемых лицевым нервом (все мимические мышцы, m. platyzma и m.stapedius в среднем ухе). Самая частая причина ГФС — раздражение или компрессия корешка лицевого нерва в месте его выхода из Варолиева моста аномально расположенной артерией на основании мозга. Кроме того, другие процессы в области мосто-мозжечкового угла (опухоль) могут проявляться симптомами ГФС, поэтому нейровизуализация (МРТ головы) должна проводиться каждому пациенту для исключения объемного процесса. ГФС возникает в зрелом возрасте, чаще у женщин, и в 70—90% — на левой половине лица. Стойкий эффект может дать хирургическое лечение — микроваскулярная декомпрессия, однако операция на задней черепной ямке всегда связана с риском для жизни. Инъекции ботулотоксина являются средством выбора для большинства больных ГФС. Тактика инъекций — такая же, как при блефароспазме, но только с одной стороны. Доза Диспорта — 60–100 ЕД на 1 процедуру. Лечение спастичности и детского церебрального паралича — всегда этапное, комплексное, предпочтительнее, чтобы оно проводилось в специализированных центрах, где ботулотоксину отведена своя ключевая роль в ряду других реабилитационных методик. Задачи лечения ботулотоксином спастичности у взрослых должны быть реалистичными: улучшение функциональных возможностей, лечение боли и мышечных спазмов, облегчение физиотерапевтических занятий, облегчение ухода за обездвиженным больным, устранение косметического дефекта, улучшение функциональных возможностей в лечении нарушений мочеиспускания (спазм сфинктера); в итоге — как можно более ранняя активизация больного.
Функциональные результаты применения БТА в лечении спастичности очевидны: увеличение скорости ходьбы, длины шага, увеличение функциональных возможностей руки, улучшение управления инвалидной коляской, облегчение обслуживания обездвиженных больных, предупреждение скелетно-мышечных осложнений (контрактур, подвывихов, мышечных спазмов и др.) и косметических дефектов. Цели лечения спастичности при ДЦП можно разделить на краткосрочные и долгосрочные. Краткосрочные — улучшить функцию конечности, уменьшить боль и дискомфорт, улучшить самообслуживание. Долгосрочные — предотвратить изменения в мышечной ткани, удлинить мышечные волокна, улучшить рост конечности, предотвратить развитие динамичных и фиксированных контрактур, предотвратить изменения в сухожилиях, деформации и дистопии суставов и скелета в более позднем периоде, избежать или отодвинуть сроки операции. Применение ботулотоксина при ДЦП показано при относительной сохранности функции мышц, в случаях динамичной (не фиксированной) контрактуры, при возможности использования в реабилитации функции мышц синергистов и антагонистов, при сохранности мотивационного поведения.
Приказом МЗ и СР от 29.11.2004 № 288 приняты амбулаторно-поликлинические стандарты медицинской помощи больным детским церебральным параличом. В России ботулотоксин включен в обязательном порядке в стантарт лечения ДЦП.

Ботулотоксин при болевых синдромах

Мигрень — одно из самых известных и распространенных неврологических заболеваний, встречается во взрослой популяции со средней частотой 12% (6% у мужчин и 18% у женщин) и 4% — в детском возрасте. Исследования последних лет показали эффективность препаратов ботулотоксина при различных болевых синдромах, включая нейропатическую боль, боль в спине, боли при «хлыстовых» травмах, а также мигрени и других типах хронических головных болей. Хотя мигрень не является опасным для жизни заболеванием, она значительно снижает качество жизни пациентов. Всемирная Организация Здравоохранения относит мигрень к группе наиболее дезадаптирующих хронических заболеваний. Высокоэффективным стало лечение приступов мигрени с введением в широкую клиническую практику 5-HT1B/1D-агонистов, известных как триптаны. К профилактическому (превентивному) лечению мигрени, напротив, относятся настороженно, часто пренебрегая им. Показано, что только 3—5% пациентов с мигренями, которые нуждаются в профилактическом лечении, действительно получают такую помощь. Использование ботулинического токсина типа А (БТА) является новым подходом в профилактике головных болей, учитывая хорошую переносимость лечения, безопасность, отсутствие системных побочных эффектов и большую продолжительность действия — характеристики, которые очень выигрышны для продолжения использования в клинической практике.
Впервые эффективность БТА при головных болях была отмечена пластическим хирургом William Binder, когда многие из его пациентов, получавшие инъекции ботулотоксина для коррекции мимических морщин межбровной области, отметили уменьшение частоты и тяжести головных болей. После этих начальных наблюдений было проведено мультицентровое открытое исследование БТА у пациентов с мигренью, что дало толчок к бурному интересу в этой области.
При мигрени препараты ботулотоксина типа А обычно вводят в область glabella, височные, лобные и иногда затылочные области. Используют несколько методик: «фиксированных точек»; «следуя за болью» («follow the pain»), когда выбор точек для инъекций зависит от локализации боли или мышечного напряжения; или их комбинацию. Перед инъекций уточняется «анатомическая» локализация боли и пальпируются перикраниальные мышцы, мышцы заднелатеральной области шеи и плечевого пояса для выявления зон мышечного напряжения. Выбор методики введения БТА во многом зависит от жалоб пациента и данных врачебного осмотра. Методика «фиксированных точек» чаще применяется при мигрени, а методика «следуя за болью» — при головных болях напряжения; оба подхода используются при смешанных головных болях.

Предложено несколько теорий антиноцицептивного влияния ботулотоксина.

1. Ослабляя длительное мышечное сокращение, ботулотоксин может уменьшать высвобождение различных веществ, приводящих к сенситизации мышечных ноцицепторов. 2. Воздействуя на активность мышечных веретен, ботулотоксин может опосредованно (непрямое действие) уменьшать мышечную боль, связанную с избыточным мышечным сокращением. Поскольку афференты мышечных веретен имеют важные супраспинальные проекции, изменение их активности после инъекций ботулотоксина может изменять активность сенсорных систем на уровне ЦНС.
3. Ботулотоксин может подавлять нейрогенное воспаление, роль которого обсуждается в патогенезе мигрени и других болевых синдромов.
4. Ботулотоксин может нарушать высвобождение не только ацетилхолина, но и других нейротрансмиттеров.
Имеются доказательства, что БТА ингибирует высвобождение субстанции Р in vitro. In vivo показано влияние БТА на болевое поведение крыс, что связывают с уменьшением высвобождения глютамата. Клинические и доклинические исследования указывают, что БТА может воздействовать на многих этапах патофизиологического каскада при головных болях, хотя не ясно, какой этап считать наиболее важным.
Использование БТА при других первичных головных болях, таких как головные боли напряжения, кластерные головные боли, хроническая пароксизмальная гемикрания, также требует продолжения исследований. Для практикующих врачей, регулярно сталкивающихся с проблемой головной боли, препараты БТА становятся ценным лекарственным средством при лечении пациентов с тяжелыми приступами мигрени и хронической мигренью. Ботулотоксин активно и успешно используется в лечении миофасциальных болевых синдромов (синдром плече-лопаточной периартропатии, верхней апертуры грудной клетки, боль в спине, теннисный локоть, миофасциальный болевой синдром лица). Российские неврологи в этом пионерском направлении достигли значительных успехов, что отражено в публикациях последних лет.

Ботулотоксин представляет собой одну из разновидностей нейротоксинов, имеющих белковую природу. Вырабатывается рядом бактерий и является сильнейшим ядом из всех органических токсинов. Попадание этого вещества в организм провоцирует возникновение такого серьезного заболевания как ботулизм. В естественном виде он встречается у птиц, лошадей и людей. В зависимости от серовара возбудителя, выделяют несколько типов ботулотоксина (A, B, C1, C2, D, E, F, G). Наиболее ядовитым считается тип D, а наиболее распространенным – А.

ботулотоксин

Воздействие ботулотоксина

Ботулотоксин, по сравнению с другими разновидностями белка, имеет сложное строение и большую атомную массу. Согласно установленным закономерностям, чем больше молекулярная масса вещества, тем больше и его биологическая активность. Данное вещество способно к размножению только при отсутствии кислорода. Если говорить о пищевых продуктах, то наиболее часто это происходит в консервированных и колбасных изделиях. При размножении этих бактерий происходит выработка экзотоксина, который, попадая вместе с пищей в организм человека, всасывается в ткани во время осуществления процессов пищеварения и воздействует на нервную систему, вызывая нарушения в работе нервных центров сердца, скелетной мускулатуры и черепных нервов. Симптомами также являются некоторые отклонения в функционировании зрительной системы (появляется туман или мушки перед глазами, может развиться косоглазие и анизокория зрачков). Позже начинают проявляться бульбарные симптомы (маскообразное лицо, нарушение глотания и речи). Все это может привести к летальному исходу, связанному с гипоксией, причиной которой является нарушение кислородных обменных процессов, паралич сердечной мышцы и дыхательной мускулатуры, и также асфиксия дыхательных путей.

Следует отметить, что ботулотоксин не имеет ни цвета, ни вкуса, ни запаха. В связи с этим, заранее обнаружить его в продукте без лабораторных исследований практически невозможно. Лишь в некоторых случаях продукт может иметь запах прогорклого масла. Данное вещество разрушается при десятиминутном кипячении или при часовом замачивании в 1-процентном содовом растворе. Соляная кислота, содержащаяся в желудочном соке, не оказывает нейтрализующего воздействия. На сегодняшний день это вещество нашло активное применение в медицине. В частности, на его основе производятся некоторые медицинские препараты, такие как Ботокс, Диспорт и Ксеомин, используемые при лечении чрезмерной активности мышц сфинктеров и поперечно-полосатой мускулатуры, а также при различных болевых синдромах спастического характера и гиперфункции экзокринных желез. При изготовлении препаратов Ботокс и Диспорт используются высокоочищенные ботулотоксинытипа А и В, которые способствуют блокировке нервно-мышечной передачи.

Применение ботулотоксина

ботулотоксин

Применение ботулотоксина является наиболее эффективным в мировой практике сегодняпри лечении таких заболеваний, как блефароспазм, спастическая кривошея, оромандибулярная и другие виды фокальных дистоний, гемифациальный спазм, любые проявления спастичности мышц. На сегодняшний день ботулотоксин активно используется и в косметологических целях для разглаживания мимических морщин. Кроме того, при внутрикожном введении этого вещества в области потовых желез, оно блокирует постганглионарные симпатические нервы, в результате чего гипергидроз (то есть, активное выделение пота) прекращается на шесть-восемь месяцев. Перед попаданием в системный кровоток это вещество локализуется в местах внутримышечного введения. При введении в допустимых дозах не оказывает какого-либо токсического воздействия на организм человека. Но, следует отметить, что введением таких препаратов должен заниматься высококвалифицированный врач, имеющий соответствующее разрешение.

 

Межрегиональная общественная организация специалистов ботулинотерапии (МООСБТ)
В августе 2008 г. была зарегистрирована Межрегиональная общественная организация специалистов ботулинотерапии (МООСБТ), объединяющая неврологов, дермато-косметологов, офтальмологов, урологов, стоматологов, хирургов и других специалистов, использующих препараты ботулотоксина в клинической практике, а также специалистов, способствующих развитию ботулинотерапии.

В нашем центре прием ведет член МООСБТ, невролог, ботулинотерапевт (клинический опыт применения ботулотоксина с 2000 года), доктор медицинских наук Хрулев Сергей Евгеньевич.

При подготовке данного раздела использовались материалы с сайта МООСБТ http://www.botulin.ru/

Узнайте про аппарат вытяжения прямо сейчас!